关注超分辨成像系统研究融合蛋白通过相变重塑内膜系统，看这篇就够了
01 · 研究背景
内膜系统的动态重塑是细胞维持区室化功能及稳态调控的核心生物学过程。近年来，富含内在无序区（Intrinsically Disordered Regions, IDRs）的蛋白质通过液-液相分离（Liquid-Liquid Phase Separation, LLPS）形成生物分子凝聚体，通常被称为“无膜细胞器”（Membrane-less organelle）。然而，“无膜细胞器”概念的语义一定程度上误导性地暗示了LLPS过程与膜结构的相互排斥，进而忽视了LLPS对细胞内膜系统重塑的潜在调控作用。尽管体外实验表明，富含IDRs的蛋白质可通过LLPS驱动人工囊泡膜曲率形成，但LLPS在活细胞中是否直接参与内膜系统重塑仍缺乏直接证据。该过程是否存在于生理或病理环境及其生物学意义是什么还尚未可知。
` Multi-SIM超分辨创新技术 — 高效助力研究
2025年4月23日，清华大学生命科学学院/中国科学院生物物理研究所李栋教授团队在Molecular Cell上发表了题为Aberrant phase separation drives membranous organelle remodeling and tumorigenesis的研究论文。研究团队利用Multi-SIM超分辨率成像技术，在活细胞中证实富含IDRs的跨膜融合蛋白可通过LLPS重塑靶向内膜系统。
该研究以低级别纤维黏液样肉瘤（Low-Grade Fibromyxoid Sarcoma, LGFMS）中由于染色体易位导致的融合蛋白FUS-CREB3L2（FC）为模型，系统解析了其异常相分离驱动膜重塑促进肿瘤发生的分子机制，为理解LLPS与内膜系统互作的生物学功能提供了新视角。
02 · Multi-SIM破局成像难点
` 长时程成像
连续采集超过2300个时间点、持续6h的动态影像，首次捕捉到FC通过LLPS重塑内质网（Endoplasmic Reticulum, ER）的动态过程。
` 超分辨成像
高尔基体、内质网、溶酶体、线粒体等细胞器的超分辨结果
图 1
图注：用Multi-SIM超分辨成像设备采集的内质网（紫红色）与FUS-CREB3L2融合蛋白（绿色）的超分辨成像结果（图D）。FUS-CREB3L2融合蛋白与反式高尔基体（图H）、顺式高尔基体（图I）、线粒体（图J）及溶酶体（图K）的超分辨成像结果。
` 融合蛋白与COPII运输囊泡的成像结果
该工作中通过超分辨成像结合生化分子实验结果的研究表明：FC重塑的ER膜结构与COPII小泡标志物共定位（图2），形成直径显著大于经典COPII小泡的COPII样区室。
图 2
值得注意的是，该区室滞留了本应通过COPII转运至高尔基体的S1P/S2P蛋白酶，触发FC发生“自发性”膜内蛋白水解，释放具有转录活性的N端（FC-N）入核（图3A）。这与CREB3L2野生型蛋白形成鲜明对比——后者定位于ER且不改变ER膜形态，其核转移需内质网应激诱导剂布雷菲德菌素A（BFA）刺激，在高尔基体发生“诱导性”切割（图3B）。
图 3
03 · 研究成果总结
在细胞核内，具有转录活性的FC-N特异性募集SSRP1和CHD7（染色质结构域-解旋酶-DNA结合蛋白 7）形成转录复合物，（CHD7）是 ATP依赖性染色质重塑者，可以与活跃转录的基因组区域结合，进而激活LGFMS特征性基因表达，最终诱导细胞获得恶性表型（图4）。
图 4
该研究首次阐明FUS-CREB3L2异常相分离导致的ER膜重塑及释放具有转录活性的部分传递至细胞核，进而调控肉瘤发生路径，为开发靶向LGFMS的治疗策略提供了重要理论依据。
原文链接：
https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00304-1
